Esta pintura es la que da nombre a toda la Estancia. El episodio representado es el del incendio que, según el Liber Pontifacalis (1886-1892, II, pp. 110-111), habría estallado en el año 847 en el pequeño Borgo del Santo Spírito, cercano a San Pedro, y que habría sido apagado con una simple señal de la cruz hecha por el papa León IV.
El pontífice está representado en segundo plano, asomado al pórtico de la Logia de la basílica constantiniana, tal como se conservaba en tiempos de Rafael y que alude a la residencia papal. Siempre al fondo, a la izquierda, se advierte la fachada de la vieja basílica de San Pedro construida por Constantino, con su fachada de mosaico, y destruida en el siglo XVI para ser reemplazada por el actual edificio, cuya construcción Rafael dirigió por muchos años. Mientras, sobre los escalones que la preceden, se ve a un pequeño grupo de fieles que se arrodilla para rezar ante el pontífice.
En primer plano, la masa de los protagonistas de la escena se condensa en tres dramáticos grupos separados. Uno extremadamente activo a la derecha, constituido por los que están dedicados a la afanosa tentativa de apagar el 
incendio. Otro grupo relativamente pasivo en el centro, constituido por cuatro mujeres aterrorizadas con sus hijos pequeños, y, por último, a la izquierda, el grupo de los fugitivos inspirado en el texto de la Eneida cuando Eneas huye de Troya llevando en los hombros a su padre Anquises junto a su hijo Ascanio. Se trata, sin lugar a dudas, de uno de los grupos más imponentes del fresco y uno de los más cercanos a la concepción de Rafael, con las mujeres en primer plano. Pero las figuras que se lanzan del muro denotan ya el abandono de la armonía clásica y el paso al manierismo. También la portadora de agua, imponente y dramática, es de Giulio Romano.
Probablemente, el cartón lo realizó personalmente Rafael pues, aunque se haya perdido, el gran nivel de calidad de esta pintura nivel se advierte incluso en las partes del fresco realizadas por los alumnos menos hábiles. Hay que decir, sin embargo, que también en las otras dos escenas donde la intervención directa del maestro es totalmente inexistente, el planteamiento escénico está construido con criterios matemático-geométricos, fruto de una mente científicamente ejercitada, que conducen, necesariamente, a una atenta supervisión del esquema de la composición por parte de Rafael.
