La Liberación de San Pedro es el hecho más antiguo y lleno de valores simbólicos, entre los episodios que ilustran la intervención milagrosa de Dios para proteger a su Iglesia. Los Hechos de los Apóstoles (12:1-18) narran que Pedro, encarcelado por Herodes, vio en sueños un ángel que lo libraba de las cadenas permitiéndole de desempeñar su misión en Jerusalén:
«Por aquel tiempo el rey Herodes echó mano a algunos de la Iglesia para maltratarlos. Hizo morir por la espada a Santiago, el hermano de Juan. Al ver que esto les gustaba a los judíos, llegó también a prender a Pedro. Eran los días de los Ázimos. Le apresó, pues, le encarceló y le confió a cuatro escuadras de cuatro soldados para que le custodiasen, con la intención de presentarle delante del pueblo después de la Pascua. Así pues, Pedro estaba custodiado en la cárcel, mientras la Iglesia oraba insistentemente por él a Dios. Cuando ya Herodes le iba a presentar, aquella misma noche estaba Pedro durmiendo entre dos soldados, atado con dos cadenas; también había ante la puerta unos centinelas custodiando la cárcel. De pronto se presentó el Ángel del Señor y la celda se llenó de luz. Le dio el ángel a Pedro en el costado, le despertó y le dijo: «Levántate aprisa.» Y cayeron las cadenas de sus manos. Le dijo el ángel: «Cíñete y cálzate las sandalias.» Así lo hizo. Añadió: «Ponte el manto y sígueme.» Y salió siguiéndole. No acababa de darse cuenta de que era verdad cuanto hacía el ángel, sino que se figuraba ver una visión. Pasaron la primera y segunda guardia y llegaron a la puerta de hierro que daba a la ciudad. Esta se les abrió por sí misma. Salieron y anduvieron hasta el final de una calle. Y de pronto el ángel le dejó. Pedro volvió en sí y dijo: «Ahora me doy cuenta realmente de que el Señor ha enviado su ángel y me ha arrancado de las manos de Herodes y de todo lo que esperaba el pueblo de los judíos.» (…) Cuando vino el día hubo un alboroto no pequeño entre los soldados, sobre qué habría sido de Pedro.»
La elección de este tema está en relación con San Pietro in Vincoli, iglesia protegida por la familia della Rovere. El 27 de julio de 1512, Julio II, ya enfermo, expresó el deseo de acudir a esta iglesia de la que había sido cardenal titular y 
donde se conservaban las cadenas que habían mantenido preso al apóstol mientras estuvo en prisión. Quería orar ante las reliquias en «acción de gracias» por la definitiva expulsión de los franceses de Italia. A la noche, y de regreso al Vaticano, el pueblo de Roma le acompañó con centenares de antorchas hasta el palacio apostólico. El recuerdo de este hecho llevará, sin duda, a Rafael a realizar una de sus más intensas obras maestras. La figura del Pontífice es reconocible en el rostro de San Pedro, aunque sus rasgos estén un tanto idealizados.
Las ideas de liberación e Iglesia, a cuyo primer papa Pedro liberó Dios, atendiendo a los ruegos de la comunidad cristiana, no podrían estar mejor representadas que mediante el tema de esta pintura. Como ha demostrado John Shearman, en la Consultatio de Concilio de Pedrus Albinianus (1511), la liberación de San Pedro es citada como confirmación de que el papa es la más alta instancia antes del concilio, del emperador, del clero y del pueblo de la Iglesia.
La medida en que la expulsión definitiva de los franceses de Italia influyera en la realización del fresco, depende de la fecha en que éste fue ejecutado. En todo caso, Julio II peregrinó hacia su anterior iglesia titular el 23 de junio de 1512, un día después de tener noticia de la victoria tanto tiempo deseada, para dar gracias a Dios y, al día siguiente, regresó al Vaticano con una procesión triunfal.
Rafael no sólo contrapone la luz divina (en la cual resplandece el ángel enviado por Dios a Pedro), a la luz del alba inminente y a la luz de la luna, sino también a la luz de las antorchas y a los reflejos de todas estas luces sobre las brillantes armaduras de los soldados de guardia. Pero, además, la luz divina también es contrapuesta a la luz natural, que entra a través de la ventana situada bajo el fresco. Se podría decir que la luz es el verdadero protagonista de la pintura, enfatizada por el fuerte contraste con la oscuridad.
