El fresco se ha interpretado como el triunfo sobre la Avaritia y como clara oposición al rey de Francia: bajo el brazo izquierdo de Heliodoro está el ánfora volcada que no aparece mencionada en ninguna parte del texto bíblico, un indicio esencial, ya que este recipiente simboliza el pecado de Avaritia. Mediante la elección de esta iconografía, Julio II legitima las posesiones terrenales de la Iglesia y, con ello, el poder secular de la misma. En la situación política de entonces, este poder estaba amenazado, primordialmente, por el rey de Francia Luis XII, especialmente después de la derrota en Bolonia a principios de 1511.
Los numerosos elementos contemporáneos que aparecen en el fresco subrayan su carácter prográmatico en este sentido, empezando por el retrato de Julio II. Este retrato no es un anacronismo; al contrario, el papa se presenta ante el pueblo como su protector bajo el lema: “bona ecclesiae, bona pauperum”.
Independientemente de que en el sumo sacerdote orante puedan reconocerse o no sus rasgos, Julio II puede ser interpretado como el heredero de Onías porque el candelabro de siete brazos y el Arca de la Alianza, que el emperador Tito había traído consigo como botín de Jerusalén, formaban parte de las principales reliquias legendarias de la Basílica de Letrán -la sede episcopal del papa- y porque el templo judío aparece representado, como si se tratara de arquitectura renacentista que, probablemente, se aproximaría a proyectos de la época para la renovación de San Pedro.
En el caballero de vestimenta dorada y azul que, al igual que el sumo sacerdote Onías en el altar, lleva, entre otros, los colores del escudo de los Rovere.
Se suele interpretar como una alusión al sobrino de Julio, Francesco María Della Rovere, el cual dirigiría la milicia papal contra el ejército francés.
La presencia de Julio II como prelado de la Iglesia en el fresco de La expulsión de Heliodoro, trae a la memoria las palabras que el ladrón del templo había dirigido a su rey: “Si tienes un enemigo o alguien que piensa destronarte ¡envíalo! No volverá sin que le hayan azotado, si es que consigue salir con vida”. En este sentido, tampoco hay que considerar los retratos contemporáneos de los palafreneros como una simple actualización del acontecimiento, sino que -dado que entre ellos se halla un autorretrato de Rafael, el pintor del fresco, que asoma en segundo plano bajo la mano izquierda del papa-, éstos aparecen en la pintura como testigos y heraldos de la eternidad de la protección divina; por esto contemplan, desde el cuadro, al espectador. La identificación de Vasari del portador en primer plano con Marcantonio Raimondi es tan poco convincente como la más reciente del joven con Alberto Durero. La figura del extremo izquierdo se identifica, con una nota con su nombre escrito, como Giovanni Pietro de Foliariis; según la última investigación de Giovanni Cecchini la nota no está pintada al óleo y resulta improbable que se trate de una falsificación, como se había supuesto.
Julio II quiso aludir a su propia política, cuyo objeto era expulsar a los usurpadores de las tierras de la Iglesia. El mensaje, de todos modos, es evidente. A Heliodoro expulsado se contrapone el grupo papal, con Julio II en la silla gestatoria que llega a posesionarse de la escena.