La Estancia está situada en el ala construida por el papa Nicolás V (1447-1455). Desde el pontificado de Pío II (1458-1464), la Estancia debió servir de lugar para importantes funciones de la corte papal, pues el papa Pío encargó pintar a grandes maestros de la época -Piero della Francesca, Pietro Perugino Luca Signorelli, Bramantino, Lorenzo Lotto- frescos para su decoración. EStas pinturas fueron destruidas casi en su totalidad por reformas posteriores (apertura ventana y decoración de Rafael).
Desde 1517, la función de la Estancia está documentada como Camera de l’Audientia, sin embargo podría haber cumplido ya esta función en tiempos de Julio II. El 18 de septiembre de 1509 Lorenzo Lotto todavía trabaja en esta sala. El 16 de agosto de 1510, Julio II parte hacia el norte de Italia. Entre estas dos fechas ya se ha pensado en encargar a Rafael, después de que éste haya terminado la decoración de la sala contigua, la actual Estancia de la Signatura, una inmediata decoración de la Cámara de la Audiencia; sin embargo, la iconografía de los frescos de la Estancia de Heliodoro hace suponer que Julio II no tomó una decisión acerca del programa hasta después de su regreso de Italia septentrional el 27 de junio de 1511. Es seguro que Rafael recibe el encargo el 12 de julio de 1511. Varios historiadores del arte consideran que es la más bella de las Estancias de Rafael, por el valor pictórico, el espléndido colorido y los grandiosos e insuperados efectos de luz, así como por la viveza de los retratos.
Cuando Julio II encargó a Rafael la nueva decoración pictórica de la Estancia, inmediatamente se estableció la iconografía de las cuatro paredes. Dado que el papa aparece, en todos los modelos, representado con barba, el pintor debió empezar, de inmediato, la fase proyección para los cuatro frescos. Los estadios de la planificación, que, relativamente avanzados, se vieron, luego, en breve tiempo, nuevamente cambiados, hacen suponer un gran empeño en la recomposición e incluso, tal vez, una intensa discusión entre el cliente y el pintor sobre grandes y pequeños detalles formales e iconográficos.
La realización de La expulsión de Heliodoro ha sido descrita como anterior a la de La misa de Bolsena -este es el orden en el que, por lo general, se sitúan cronológicamente ambos frescos- aunque Vasari menciona La misa de Bolsena como la pintura realizada en primer lugar. En todo caso, los dos frescos debieron ser empezados después del 27 de junio de 1511, cuando el papa apareció por primera vez en público en Roma con su barba. Después del 16 de marzo de 1512, Julio II se afeita la barba, por lo que ambas pinturas no debieron ser terminadas mucho después de esta fecha. El vano de la ventana bajo La misa de Bolsena con los “claroscuros” de La donación de Constantino y El triunfo del papa Silvestre sobre el dragón, y las graciosas figuras que rodean a una Anunciación y a una Natividad, están fechados, debajo del dintel de la ventana, en los meses de noviembre y diciembre de 1512. La tercera gran pintura debió ser, en todo caso, La liberación de San Pedro; a favor de ello hablan también el parecido de las 
figuras de los guardianes con las de la irrealizada Resurrección de Cristo para la capilla Chigi en S. Maria della Pace de 1512-1513, que, juntamente con otros encargos, mantuvo mucho tiempo ocupado a Rafael durante la decoración de la Estancia de Heliodoro. Actualmente no se puede averiguar si Julio llegó a ver este fresco terminado. El nuevo plan del fresco de Atila bajo León X y la referencia a la “toma de posesión” del nuevo papa el 12 de abril de 1513 proporcionan un claro término post quem.
Según algunos historiadores del arte, en La expulsión de Heliodoro del templo Julio II quiso aludir a su propia política, cuyo objeto era expulsar a los usurpadores de las tierras de la Iglesia. El mensaje, de todos modos, es evidente. A Heliodoro expulsado se contrapone el grupo papal, con Julio II en la silla gestatoria que llega a posesionarse de la escena.
Tanto la temática como la intencionalidad y el tono de esta estancia difieren sensiblemente del espíritu con el que fue proyectada la de la Signatura. Las circunstancias políticas por las que el papado atravesaba habían empeorado. Las luchas por la hegemonía europea y el expansionismo de las grandes potencias (Francia, España y la Casa de Hambsburgo) se habían trasladado a la misma Italia, poniendo en peligro los Estados Pontificios. El Papa como tal soberano se vio implicado en la contienda. Para defender las posesiones del Norte, acudió con un ejército que fue derrotado en Ravenna en abril de 1512, por las tropas francesas. Un segundo intento en julio de ese mismo año obligó a los invasores a desplegarse más allá de los Alpes. La victoria trajo como consecuencia la recuperación de Bolonia y la incorporación al patrimonio de la Iglesia de las ciudades de Parma y Piacenza.
Julio II regresaba a Roma victorioso como defensor de la Iglesia y de Italia. El programa iconográfico que Rafael debía proyectar en un principio en la estancia (sin duda alguna inspirado por el mismo Pontífice), tuvo que experimentar cambios sustanciales en la medida en que las circunstancias políticas variaban. Las diferencias notables que se pueden apreciar entre los bocetos preparatorios y las obras terminadas es una prueba de dichas vicisitudes políticas. Si la idea base que debía primar en toda la estancia era la de resaltar la intervención divina en favor de la Iglesia, su materialización concreta varió en función de los acontecimientos. El resultado sería una progresiva exaltación de Julio II y, por tanto, una justificación de su política temporal.
